ในปี 2004ไมเคิล ทาวน์ลีย์, เทรเวอร์ ฟิลลิปส์ และแบรด สไนเดอร์ พยายามโจรกรรมที่ลูเดนดอร์ฟ แยงตันเหนือ ส่งผลให้ทั้งสามถูกสันนิษฐานว่าเสียชีวิต เก้าปีต่อมา ไมเคิลอาศัยอยู่ในสถานะการคุ้มครองพยานกับครอบครัวของเขาในลอสซานโตส แซนแอนเดรียส์ ภายใต้อีกชื่อหนึ่งคือ ไมเคิล เด แซนตา ข้ามไปอีกเมือง แฟรงคลิน คลินตัน

ทำงานให้กับพนักงานขายรถยนต์แบบทุจริตชาวอาร์เมเนีย และพบกับไมเคิลขณะที่พยายามจะยึดรถของลูกชายไปครอบครอง ต่อมาทั้งสองกลายเป็นเพื่อนกัน เมื่อไมเคิลพบว่าภรรยาของเขาคืออแมนดาหลับนอนกับผู้ฝึกสอนเทนนิสของเธอ เขาและแฟรงคลินจึงไล่ต้อนผู้ฝึกสอนคนนั้นไปยังแมนชั่นแห่งหนึ่งและทำลายมันด้วยความโกรธ แต่ว่าเจ้าของแมนชั่นแห่งนั้นกลับกลายเป็นแฟนสาวของเจ้าพ่อยาเสพติดชาวเม็กซิกันที่มีชื่อว่า มาร์ติน มาราโซ

โดยมาราโซต้องการค่าสินไหมจำนวนมาก ดังนั้นไมเคิลจึงกลับเขาสู่วงการอาชญากรรมอีกครั้งเพื่อหาเงิน โดยมีแฟรงคินเป็นผู้สมรู้ร่วมคิด ด้วยความช่วยเหลือจาก เลสเตอร์ เครสต์ เพื่อนเก่าของไมเคิล พวกเขาโจรกรรมร้านเพชรเพื่อหาเงินมาจ่ายหนี้ของเขา ในขณะเดียวกัน เทรเวอร์ ฟิลิปส์ ซึ่งอาศัยอยู่ที่ลานจอดรถบรรทุกที่ชานเมืองลอสซานโตส ได้ยินข่าวและตระหนักว่าการโจรกรรมครั้งนั้นต้องเป็นฝีมือของไมเคิล เทรเวอร์เชื่อว่าไมเคิลถูกฆ่าตายในการโจรกรรมเมื่อเก้าปีก่อน เทรเวอร์จึงติดตามไมเคิลและกลับมารวมตัวกับเขา และบังคับให้ไมเคิลยอมรับเขากลับเข้ามาในชีวิตทั้งที่ไมเคิลไม่เต็มใจ

ชีวิตส่วนตัวของตัวละครหลักทั้งสามเริ่มอยู่นอกเหนือการควบคุม พฤติกรรมที่ไม่น่าไว้วางใจของไมเคิลทำให้ครอบครัวต้องจากเขาไป เมื่อเขากลายเป็นผู้อำนวยการสร้างภาพยนตร์ที่สตูดิโอริชาร์ด มาเจสติก เขามีความขัดแย้งกับ เดวิน เวสตัน ผู้ร่วมทุนระดับเศรษฐีที่รวยขึ้นมาด้วยตัวเองจากธุรกิจเงินร่วมลงทุน และนักล่ากิจการ ผู้ที่สาบานว่าจะแก้แค้นหลังจากที่เดวินพยายามปิดสตูดิโอ แต่ถูกไมเคิลขัดขวาง

ขณะเดียวกันแฟรงคลินช่วยลามาร์ เดวิส เพื่อนของเขาจาก แฮโรลด์ “สเตรช” โจเซฟ อันธพาลผู้ที่พยายามจะฆ่าลามาร์ เพื่อให้ตนเองเป็นที่ยอมรับมากขึ้น ขณะเดียวกัน เทรเวอร์พยายามอย่างบุ่มบ่ามในการรวบรวมอำนาจการควบคุมเหนือตลาดมืดในเบลนเคาน์ตี ทำให้เขาต้องทำสงครามกับชมรมมอเตอร์ไซค์นอกกฎหมาย แก๊งอันธพาลข้างถนนลาตินอเมริกัน คู่แข่งที่ค้ายา บริษัททหารรับจ้างแมร์รีเวเทอร์เซคิวริตี และสมาคมซันเหอเวยเจิ้ง

เจ้าหน้าที่ของสำนักงานสอบสวนกลาง (เอฟไอบี) เดฟ นอร์ตัน และสตีฟ เฮนส์ติดต่อไมเคิล โดยต้องการให้เขาร่วมมือกับแฟรงคลินและเทรเวอร์ปฏิบัติการบ่อนทำลายคู่แข่งสำนักงานกิจการระหว่างประเทศ (ไอเอเอ) ภายใต้การนำของสตีฟและการช่วยเหลือจากเลสเตอร์ พวกเขาโจมตีชุดคุ้มกันผู้ขนส่งเงินของไอเอเอ และขโมยอาวุธเคมีทดลองจากห้องปฏิบัติการที่ควบคุมโดยไอเอเอ เมื่อสตีฟถูกจับตามองมากขึ้น

เขาบังคับให้ไมเคิลและแฟรงคลินลอบเข้าไปในสำนักงานใหญ่ของเอฟไอบีเพื่อลบทุกๆ หลักฐาน ที่สามารถนำมาใช้ในการตรวจสอบเขาได้ในเซิฟเวอร์ทิ้ง ไมเคิลจึงฉวยโอกาสลบข้อมูลการกระทำทุกอย่าง และทำลายการใช้ประโยชน์ของสตีฟเหนือเขาด้วย

ในที่สุด ไมเคิล, เทรเวอร์,แฟรงคลิน และเลสเตอร์เริ่มวางแผนการโจรกรรมครั้งสำคัญที่สุดเท่าที่เคยทำมา คือบุกค้นคลังสำรองทองคำของธนาคารยูเนียนเดโพซิทอรี ในตอนนั้นไมเคิลได้กลับมาอยู่กับครอบครัว อย่างไรก็ตามเทรเวอร์พบว่าแบรดไม่ได้ถูกคุมขังตามที่เชื่อ แต่ถูกฆ่าตายในระหว่างการโจรกรรมที่ลูเดนดอร์ฟและฝังไว้ในหลุมศพที่ระบุชื่อไมเคิล ด้วยความรู้สึกที่ถูกทรยศของเทรเวอร์ ทำให้เกิดความขัดแย้งกันเองภายในกลุ่มและขู่ทำลายแผนการโจรกรรมที่ยูเนียนเดโพซิทอรี สตีฟทรยศไมเคิลและเดฟ ซึ่งพวกเขาติดอยู่ในความขัดแย้งระหว่างเอฟไอบี, ไอเอเอ และเมอร์รีเวเทอร์ เทรเวอร์รู้สึกว่าเขาเป็นคนเดียวที่มีสิทธิ์ฆ่าไมเคิลได้ จึงมาช่วยพวกเขา แม้เทรเวอร์จะไม่ให้อภัยไมเคิล แต่เทรเวอร์ก็ตกลงที่จะโจรกรรมที่ธนาคารยูเนียนเดโพซิทอรีต่อ และแยกทางกับเขาหลังภารกิจเสร็จสิ้น

การโจรกรรมประสบความสำเร็จ แต่แฟรงคลินถูกทาบทามโดยสตีฟและเดฟ ผู้โต้แย้งว่าเทรเวอร์เป็นผู้รับผิด และเดวินผู้ต้องการการแก้แค้นจากการทรยศของไมเคิลเข้าหาแฟรงคลิน แฟรงคลินมีตัวเลือกอยู่ 3 ทางคือ ฆ่าไมเคิล ฆ่าเทรเวอร์ หรือพยายามช่วยทั้งสองในภารกิจพลีชีพ ถ้าแฟรงคลินฆ่าใครคนใดคนหนึ่ง เขาก็จะยุติการติดต่อกับผู้รอดชีวิตและกลับไปใช้ชีวิตแบบเก่า ไม่เช่นนั้น ทั้งสามก็จะร่วมมือกันในการสกัดกั้นการโจมตีจากเอฟไอบี และเมอร์รีเวเทอร์ ก่อนที่จะไปฆ่าเจิง, สเตรตช์, สตีฟ และเดวิน เมื่อศัตรูเหล่านั้นถูกฆ่าหมด ไมเคิลและเทรเวอร์คืนดีกัน ทั้งสามหยุดทำงานด้วยกัน แต่ยังคงเป็นเพื่อนกันอยู่